日本东京工业大学于2023年7月11日宣布，成功开发出对恶性脑肿瘤具有高疗效的中子捕捉疗法用新型硼药剂PBC-IP。该研究由同大科学技术创成研究院化学生命科学研究所的中村浩之教授的研究小组、大阪医科药科大学医学部脑神经外科学教室的川端信司副教授的研究小组、筑波大学阳子线治疗中心的中井启副教授的研究小组、以及与京都大学复合原子能科学研究所的铃木实教授共同研究的结果。研究成果刊登在《Journal of Controlled Release》上。

硼中子捕捉疗法（BNCT）作为通过癌细胞摄取的硼-10（10B）和热中子的核分裂反应，选择性地杀伤癌细胞的治疗方法，近年来备受瞩目。特别是，作为以外科疗法和通常的放疗难以治疗的恶性度高的胶质母细胞瘤为代表的难治性恶性脑肿瘤的新治疗方法，BNCT寄予了很大的期待。目前，4-borono-L-phenylalanine（L-BPA）是唯一获得药物批准的BNCT用硼药物，但为了对神经胶质瘤获得充分的肿瘤治疗效果，希望开发具有比L-BPA更高的向神经胶质瘤细胞导入硼的能力的药物。

叶酸受体α开发具有配体和白蛋白配体的“PBC-IP”

(资料图)

到目前为止，研究小组发现叶酸受体α（FRα）着眼于在胶质细胞中高表达，FRα的配体叶酸的部分结构（pteroyl基）和含有12个硼原子的dodecaborate结合的PBCs。另外，通过使容易与血中的白蛋白结合的iodophenyl基和dodecaborate结合，利用血中白蛋白的enhance permeability and retention（EPR）效果，也成功地提高了硼药剂的血中滞留性和肿瘤聚集性。

基于这些背景，FRα新开发了连接配体、白蛋白配体、硼源的“pteroyl-closo-dodecaborate-conjugated4-（p-iodophenyl）butyric acid（PBC-IP）”。

对PBC-IP给药的神经胶质瘤移植小鼠进行硼中子照射，显著抑制肿瘤增殖

评价了PBC-IP对人及大鼠来源的神经胶质瘤细胞的导入能力，结果发现比L-BPA多10～20倍的硼被导入。因此，对移植了在神经胶质瘤中恶性度特别高的胶质母细胞瘤细胞的小鼠尾静脉给予PBC-IP，进行中子照射时，得到显著的肿瘤增殖抑制效果，与给予相同剂量的L-BPA的组相比，显著地抑制了肿瘤增殖。

通过CED法，以现有1/50倍的硼药剂给药量实现高疗效

此外，使用神经胶质瘤小鼠模型，通过convection-enhanced delivery（CED）法将PBC-IP局部给药到脑内患部，进行中子照射实验。L-BPA给药组的生存期中值为37天，与此相对，PBC-IP给药组的生存期延长效果极高，即使经过180天，全体的50%仍生存。并且，在PBC-IP和L-BPA并用的组中，经过180天后仍有70%的人存活。对长期存活的大鼠脑进行组织染色观察，结果表明肿瘤细胞没有残留。

PBC-IP无论是静脉给药还是CED法局部给药，在神经胶质了和胶质母细胞瘤动物模型中均显示出优异的肿瘤治疗效果。特别是，在基于CED法的PBC-IP的局部给药中，以通常的硼药剂给药量的50分之1的给药量得到高的治疗效果，在难治性恶性脑肿瘤的治疗方法的开发中，有望带来极大的冲击。

期待难治性恶性脑肿瘤的治疗方法的开发，带来大的冲击

在神经胶质瘤中恶性程度特别高的胶质母细胞瘤，发现后的5年生存率在10%以下，是所有癌症中预后都很差的难治性癌症。外科疗法、化疗、放疗均对格氏体有效性低，有效治疗方法尚未建立。本次研究中开发的使用PBC-IP的BNCT，在人胶质母细胞瘤下移植小鼠模型中显示出高的肿瘤生长抑制效果，并且，通过使用CED法的脑内局部给药，在大鼠神经胶质瘤同所模型的70%中发挥了肿瘤消失的极高的治疗效果。该研究认为，在现行疗法中难以治疗的胶质母细胞瘤的治疗显示出新的可能性这一点上，会带来很大的社会冲击。

研究小组说：“具有与L-BPA不同的细胞摄取机制的PBC-IP，作为L-BPA不起作用的对癌症有效的硼药剂，有望扩大BNCT的适应疾病，不仅对神经胶质瘤，对其他难治性癌症的治疗也有很大贡献。今后，通过详细分析PBC-IP的摄取机制，可以期待对神经胶质瘤治疗的。”